Dottorati di Ricerca

Dottorandi

Riccardo Maria Borgo

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Progetto di Ricerca
Sviluppo e validazione di un algoritmo di intelligenza artificiale per la predizione del rischio di progressione di malattia nella sclerosi multipla, mediante integrazione di dati multiparametrici clinici e strumentali

Tutor: Gallo Antonio
Co-tutor:D'Ambrosio Alessandro

Scopo del Progetto: L'obiettivo primario del progetto è lo sviluppo e la validazione di un algoritmo predittivo basato su AI in grado di stimare, alla diagnosi o nelle fasi precoci della SM, il rischio individuale di progressione della malattia, intesa come esito composito comprendente: peggioramento clinico (misurato con le scale EDSS e MSFC), declino cognitivo, progressione della atrofia cerebrale/midollare/retinica. Il modello sarà addestrato e validato su dati clinici, liquorali e di imaging encefalico- midollare (tramite RM convenzionale e avanzata) e retinico (tramite OCT), raccolti presso il centro SM ed il centro di ricerca RM 3-Tesla dell’Università degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli” ed estesi successivamente a coorti multicentriche nazionali ed europee tramite i consorzi INNI (rete italiana di ricerca sul neuroimaging nella SM) e MAGNIMS (consorzio europeo dedicato all’uso della RM nello studio della SM). Obiettivi secondari: i) valutare il contributo specifico di ciascuna classe di dati (clinici, RM, OCT, liquorali) alla performance predittiva del modello; ii) creare uno score di rischio personalizzato per uso clinico; iii) progettare un tool informatico accessibile (es. web-app) da condividere con altri centri SM italiani.

Durata: 3 anni
Data inizio: 01/12/2025
Data fine: 30/11/2028
Funding:

Yu-Hsin Chang

Carlos Alberto Culebro Gamboa

Oriana De Marco

Fiammetta Di Nardo

Fiammetta Di Nardo

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Progetto di Ricerca
IMPATTO DELL’EZIOLOGIA DISMETABOLICA SULL’EFFICACIA DELLA PROFILASSI PRIMARIA CON BETABLOCCANTE NON SELETTIVO NELLA PREVENZIONE DEL SANGUINAMENTO ACUTO VARICOSO IN PAZIENTI CON CIRROSI EPATICA SCOMPENSATA: STUDIO IN REAL-LIFE ED ELUCIDAZIONE DEI RELATIVI MECCANISMI PATOGENETICI

Tutor: Federico Alessandro
Co-tutor:Dallio Marcello

Scopo del Progetto: Stato dell’arte La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD, Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease), unitamente alla patologia epatica da consumo cronico di alcol (Alcoholic Liver Disease – ALD) (MetALD), rappresenta l’epatopatia cronica predominante e progressivamente sostituente l’eziologia virale come causa di cirrosi epatica a livello globale [1]. Nei pazienti con cirrosi scompensata (dACLD) e varici ad alto rischio (HRV), la somministrazione del farmaco betabloccante non selettivo (NSBB) (carvedilolo) rappresenta la principale misura di profilassi primaria per sanguinamenti varicosi acuti (AVB), destinando la legatura elastica (VBL) ai soggetti NSBB-non tolleranti. Diverse evidenze hanno rivelato come gli effetti pleiotropici dei farmaci NSBB siano dovuti alla relativa azione indiretta sui pathways dell’ossido nitrico (NO) e che la vasodilatazione sia NO-mediata [2]. È noto, inoltre, che la risposta emodinamica acuta (i.e., valutata con iniezione endovenosa di propranolo e valutazione a 0-20 minuti delle variazioni di pressione portale misurate con Hepatic Venous Pressure Gradient – HVPG-) sia il miglior fattore predittivo per AVB nei pazienti dACLD-HRV in profilassi primaria con NSBB. Nel recente “CAVARLY trial”, i pazienti dACLD-HRV ad eziologia dismetabolica (i.e., MASLD/MetALD) riceventi profilassi primaria con carvedilolo presentavano un’incidenza elevata di AVB [3]. È stato precedentemente dimostrato che il diabete mellito di tipo 2 e l’obesità, comorbidità correlate all’insulino-resistenza (IR), concorrenti a configurare la disfunzione metabolica nei pazienti con MASLD/MetALD, compromettono la risposta emodinamica al NSBB [4]. A tal proposito, studi in vitro hanno rivelato come l’insulina sia in grado di favorire la produzione di NO e, di contro, l’IR sia in grado di promuovere uno shift fenotipico delle cellule endoteliali sinusoidali epatiche (LSECs) con riprogrammazione delle stesse verso la “disfunzione” e l’acquisizione di proprietà “NO-dysfunction”-mediate favorenti (per attivazione paracrina anche delle hepatic stellate cells “HSC”) la vasocostrizione locale [5], supportando l’esistenza di una ipertensione portale “dismetabolico - (eziologia) - specifica” [6,7,8,9]. Tuttavia, non esistono studi su larga scala comparanti in real-life l’efficacia del trattamento con NSBB nella prevenzione del primo AVB nei pazienti dACLD-HRV in funzione dell’eziologia, così come i meccanismi patogenetici IR-correlati potenzialmente e dinamicamente compromettenti la risposta emodinamica ai NSBB risultano non completamente chiariti. Obiettivi del progetto In vivo, nei pazienti con cirrosi epatica scompensata (dACLD) e varici ad alto rischio (HRV), sottoposti a profilassi primaria con beta-bloccante non selettivo (NSBB) (carvedilolo) stimare e confrontare il rischio di primo episodio di sanguinamento acuto da varici (AVB) tra soggetti con eziologia dismetabolica (MASLD/MetALD) rispetto a quelli con eziologia virale (infezione cronica da HBV e/o HCV). valutare la risposta emodinamica acuta e cronica al NSBB (mediante HVPG), in funzione dell’eziologia (dismetabolica vs virale) indagare le variabili cliniche significativamente associate all’outcome, in funzione dell’eziologia (dismetabolica vs virale) In modello animale: in topi replicanti cirrosi dismetabolica, indagare i meccanismi patogenetici impattanti sulla risposta emodinamica al NSBB. Metodologia e relativa tempistica sui 3 anni di dottorato Nel primo anno, pazienti dACLD-HRV candidati a ricevere profilassi primaria con NSBB (carvedilolo) a eziologia MASLD/MetALD e HBV/HCV verranno, consecutivamente e separatamente, arruolati presso l’U.O.C. di Epatogastroenterologia “L. Vanvitelli” e il KBC “Epatologia dei Trapianti” di Zagabria. Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti verranno sottoposti a studio emodinamico con HVPG (valutazione risposta acuta e cronica, presso il centro KBC “Epatologia dei Trapianti”). Per tutti i pazienti al baseline verranno raccolti i parametri antropometrici, biochimici e clinici. Nel secondo anno, i pazienti verranno seguiti e l’insorgenza di AVB verrà opportunamente registrata in electronic clinical record (eCRF) con analisi dei fattori impattanti sull’outcome per eziologia, inclusa la risposta emodinamica (acuta e cronica). Nel corso del terzo anno, presso il “Digital Systems Medicine and Organ Crosstalk” dell’Università di Dresda, in modelli animali (“Wistar-rats”) replicanti cirrosi dismetabolica per somministrazione di tetracloruro di carbonio (CCl4) ed esposizione a “High-Fat-Diet” (“HFD”), verrà valutata, e comparata, la risposta emodinamica acuta dopo iniezione intraportale sequenziale di insulina + propranololo vs insulina + metformina + propranololo, con incluso assessment dei livelli di NO locale e analisi dei livelli di espressione in LSECs dei marcatori medianti vasodilatazione (tra cui, actina muscolo liscio). Risultati attesi e possibili strategie di rischio In vivo: riportare un rischio maggiore di AVB nei pazienti dACLD-HRV MASLD/MetALD rispetto a quelli ad eziologia virale, identificando la risposta emodinamica al NSBB e le variabili IR-correlate come fattori impattanti sull’outcome. In animale: evidenziare l’effetto migliorativo dell’insulino-sensibilizzante sull’efficacia del farmaco betabloccante, supportando il ruolo dell’IR e degli effetti NO mediati nelle LSECs. La difficoltà nell’ottenere il dato emodinamico (HVPG) in vivo verrà superata illustrando ai pazienti dettagliatamente il bilancio rischi/benefici derivanti dalla partecipazione al progetto. Grado di fattibilità finanziaria e organizzativa I pazienti verranno sottoposti a indagini routinariamente eseguite per l’inquadramento della loro condizione presso i centri coinvolti; tutte le analisi previste sono da praticarsi con strumentazione già in loro dotazione. Coinvolgimento di strutture di ricerca e/o ricercatori italiani e/o stranieri, con relative motivazioni KBC “Epatologia dei Trapianti” di Zagabria (Croazia) (Prof.ssa Anna Mrzljak) (reclutamento e HVPG) University Hospital Carus, Dresda (Germania) (Prof. Markus Schneider) (modello animale) Bibliografia 1) Rinella et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023 Dec;79(6):1542-1556. doi: 10.1016/j.jhep.2023.06.003. 2) Vanhoutte PM, Gao Y. Beta blockers, nitric oxide, and cardiovascular disease. Curr Opin Pharmacol. 2013 Apr;13(2):265-73. doi: 10.1016/j.coph.2012.12.002. 3) H. V. Tevethia, et al. “Combination of Carvedilol With Variceal Band Ligation in Prevention of First Variceal Bleed in Child-Turcotte- Pugh B and C Cirrhosis With High-Risk Oesophageal Varices: The CAVARLY TRIAL,” Gut 73, doi. org/ 10. 1136/ gutjn l-2023-331181 4) R. Paternostro, M. Jachs, L. Hartl, et al., “Diabetes Impairs the Haemodynamic Response to Non-Selective Betablockers in Compensated Cirrhosis and Predisposes to Hepatic Decompensation,” Alimentary Pharmacology & Therapeutics 58, https:// doi.org/ 10. 1111/ apt. 17653 5) Dai Q, Ain Q, Seth N, Rooney M, Zipprich A. Liver sinusoidal endothelial cells: Friend or foe in metabolic dysfunction- associated steatotic liver disease/metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Dig Liver Dis. 2025 May; doi: 10.1016/j.dld.2025.01.189. 6) A. Berzigotti and J. G. Abraldes, “Impact of Obesity and Insulin-Resistance on Cirrhosis and Portal Hypertension,” Gastroenterología y Hepatología 36, no. 8 (2013): 527–533, https:// doi. org/ 10. 1016/j. gastrohep. 2013. 03. 005. 7) A. Alsebaey and M. Elhelbawy, “Insulin Resistance Is Not a Risk Factor for Oesophageal Varices Development in Hepatitis C,” Tropical Doctor 49, no. 4 (2019): 281–285, https:// doi. org/ 10. 1177/ 00494 75519 863231. 8) E. Erice, E. Llop, A. Berzigotti, et al., “Insulin Resistance in Patients With Cirrhosis and Portal Hypertension,” American Journal of Physiology Gastrointestinal and Liver Physiology https:// doi. org/ 10. 1152/ ajpgi. 00389. 2011. 9) Wu G, et al. Activation of AMP-activated Protein Kinase by Metformin Inhibits Dedifferentiation of Platelet-derived Growth Factor-BB-induced Vascular Smooth Muscle Cells to Improve Arterial Remodeling in Cirrhotic Portal Hypertension. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2025 doi: 10.1016/j.jcmgh.2025.101487.

Durata: 3 anni
Data inizio: 01/12/2025
Data fine: 30/11/2028
Funding:

Giulia Festa

Giulia Festa

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Progetto di Ricerca
Gemello digitale del connettoma per lo studio di pazienti affetti da disturbi neurologici o psichiatrici a partire da acquisizioni con tecniche di neuroimaging

Tutor: Esposito Fabrizio
Co-tutor:Cirillo Mario

Scopo del Progetto: Il progetto mira a creare una versione digitale del connettoma umano che riproduca il comportamento clinico del cervello di pazienti affetti da patologie neurologiche o psichiatriche. Il connettoma è l’insieme di tutte le connessioni strutturali e funzionali che emergono tra le aree celebrali, identificate tramite gli atlanti, ossia mappe che suddividono il cervello umano in regioni corticali e/o subcorticali secondo la loro locazione anatomica o funzione svolta. L’impiego di immagini di risonanza magnetica (RM) cerebrale rappresenta lo strumento principale per effettuare una fotografia del cervello, a partire dalla quale, attraverso una successione di elaborazioni, definite sulla base di una pipeline di elaborazione ad-hoc, è possibile ricostruire il connettoma strutturale e funzionale. Immagini di RM pesate in diffusione (DTI) permettono di costruire il connettoma strutturale, identificando e valutando la presenza e il numero di percorsi di materia bianca, ossia dei fasci di assoni, tra le aree cerebrali, i quali costituiscono i percorsi fisici attraverso cui esse comunicano. Immagini di RM basate sulla valutazione del livello di ossigenazione del sangue (BOLD) permettono, invece, di costruire il connettoma funzionale, valutando l’attività delle singole aree cerebrali nel tempo (serie temporali) e, mediante l’uso di indici statistici, quantificando il livello di sincronizzazione che intercorre tra di esse. Sfruttando connettomi reali, ossia direttamente acquisiti dai soggetti, l’obiettivo è generare connettomi sintetici in grado di fornire una simulazione personalizzata, capace di seguire o prevedere la dinamica reale dell’attività cerebrale dell’individuo. Tale operazione avviene tramite l’impiego di un programma di simulazione e modellizzazione, The Virtual Brain (TVB) (https://www.thevirtualbrain.org/tvb/zwei), in cui è possibile simulare la dinamica cerebrale sintetica a partire dall’informazione strutturale reale del soggetto. Tale informazione viene inserita sotto forma di matrice di connettività strutturale, i cui valori quantificano il peso (numero) e la lunghezza media delle connessioni anatomiche tra due regioni cerebrali, permettendo al programma TVB di ricostruire fedelmente le reti corticali e subcorticali del soggetto. Sulla base di tale impalcatura, TVB si serve di un insieme di modelli biofisici e fenomenologici per caratterizzare l’attività a livello neuronale delle singole aree cerebrali, estraendo proprietà quali, ad esempio, Local Field Potential, Firing rate e Synaptic Activity, al fine di descriverne sia i principi biofisici, che ne governano il funzionamento, sia la dinamica evolutiva, senza basarsi necessariamente su cause o dettagli biologici sottostanti. Tra i modelli biofisici, di particolare interesse troviamo i Neural Mass Models, che, mediante la Mean Field Tecnique, caratterizzano la dinamica neuronale, individuando un comportamento medio e suddividendo i contributi eccitatori e inibitori per ciascun nodo. L’applicazione di tali modelli passa attraverso la definizione di un insieme di equazioni differenziali, le quali, integrando contributi di input e output, permettono di descrivere la comunicazione e l’attività di feedback per ciascuna area cerebrale. Questi contributi sono pesati da specifici parametri, basati su principi biofisici, di interesse per l’individuazione della misura del comportamento clinico del paziente. L’integrazione di tali equazioni differenziali, per una predefinita rete neurale, consente di stimare segnali di attivazione neuronale, i quali, inseriti all’interno dei monitor di TVB, dove sono presenti specifici modelli matematici (ad esempio, il Balloon-Windkessel Model per generare segnali BOLD sintetici), vengono proiettati in segnali di attività cerebrale generalmente osservabili, nella pratica clinica, mediante RM funzionale e/o elettroencefalografia. Questa operazione viene compiuta ciclicamente, in quanto il continuo confronto tra segnali BOLD generati e quelli empirici permette di aggiornare fino ad individuare la corretta combinazione di parametri da inviare al modello per affinare la descrizione dell’attività neuronale, rendendo il segnale simulato quanto più aderente a quello empirico. Questo approccio ha l’obiettivo di arricchire lo studio dei meccanismi cerebrali, e di come questi falliscono in presenza di disturbi cognitivi, servendosi di connettomi funzionali simulati, costruiti sulla base dei dati reali, al fine di migliorare la predizione e/o caratterizzazione della patologia ed auspicabilmente fornire un sostegno nella formulazione di una diagnosi e nella pianificazione di un percorso terapeutico.

Durata: 3 anni
Data inizio: 01/12/2025
Data fine: 30/11/2028
Funding: Borsa di Ateneo\Ministeriale non riservata

Martina Gnazzo

Ayesha Khan

Alessia Maffucci

Alessia Maffucci

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Progetto di Ricerca
Disturbi del Sé e rischio psicotico: studio longitudinale su predittori, traiettorie evolutive e implicazioni cliniche in pazienti Clinical High Risk (CHR), al primo episodio psicotico (FEP) e nei controlli clinici

Tutor: Sampogna Gaia
Co-tutor:Luciano Mario

Scopo del Progetto: Obiettivi primari: 1. Valutare la presenza di disturbi del Sé (SDs) in pazienti di 12-25 anni Clinical High Risk (CHR), al primo episodio psicotico (FEP) e non psicotici e non a rischio di psicosi affetti da altro disturbo psichiatrico (CCs). 2. Valutare l’evoluzione della psicopatologia nel tempo (persistenza dei sintomi di rischio psicotico e dei SDs, regressione, progressione verso un disturbo psicotico o eventuale evoluzione verso altre diagnosi rispetto ai CCs e i FEP) con follow-up a sei mesi, uno e due anni, per verificare la capacità dei SDs di incrementare la predittività del rischio psicotico.

Durata: 3 anni
Data inizio: 01/12/2025
Data fine: 30/11/2028
Funding:

Marco Manzo

Marco Manzo

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Progetto di Ricerca
Studio clinico randomizzato sull’efficacia della combinazione iTBS–esketamina nella depressione resistente: valutazione clinica, infiammatoria e neuroradiologica

Tutor: Luciano Mario
Co-tutor:Sampogna Gaia

Scopo del Progetto: Il progetto propone uno studio clinico randomizzato e controllato finalizzato a valutare l’efficacia della combinazione tra iTBS (stimolazione magnetica transcranica a burst theta intermittente) ed esketamina intranasale nel trattamento della depressione maggiore resistente (TR-MDD). Partendo dall’ipotesi di un effetto sinergico sui meccanismi di neuroplasticità e modulazione dei circuiti fronto-limbici, lo studio confronterà tre condizioni sperimentali (iTBS attiva + esketamina, esketamina con iTBS sham, placebo con iTBS sham) in un protocollo di 4 settimane. L’approccio è multimodale e integra valutazioni cliniche, biomarcatori periferici di infiammazione e analisi di neuroimaging (rs-fMRI), con l’obiettivo di correlare i cambiamenti neurobiologici alla risposta clinica e identificare potenziali predittori di trattamento. Il progetto mira a contribuire allo sviluppo di strategie terapeutiche personalizzate nella depressione resistente, attraverso l’identificazione di marker clinici e biologici associati all’efficacia del trattamento combinato.

Durata: 3 anni
Data inizio: 01/12/2025
Data fine: 30/11/2028
Funding: Borsa di Ateneo\Ministeriale non riservata

Maria Mauro

Carmine Napolitano

Carmine Napolitano

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Progetto di Ricerca
IMAGINE – Impatto dell’accumulo epatico di micro- e nanoplastiche sulle caratteristiche tumorali e sugli esiti clinici nei pazienti con carcinoma epatocellulare associato a MASLD: studio integrato in vitro e in vivo

Tutor: Federico Alessandro
Co-tutor:Dallio Marcello

Scopo del Progetto: Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta una delle principali cause di morte per cancro nel mondo. Negli ultimi anni, si è assistito a un incremento della sua incidenza in pazienti con steatosi epatica metabolica (MASLD), configurando una crescente emergenza sanitaria. Contestualmente, l’alterata permeabilità intestinale frequentemente osservata in questi pazienti può facilitare il transito e l’accumulo epatico di sostanze esogene, incluse micro- e nanoplastiche (MNPLs), potenzialmente implicate nei processi di cancerogenesi. Recenti ipotesi suggeriscono che le MNPLs possano agire da cofattori ambientali nella patogenesi tumorale, influenzando meccanismi chiave come infiammazione, proliferazione cellulare, angiogenesi e invasione tissutale. Tuttavia, la mancanza di evidenze cliniche e sperimentali dirette impedisce di comprendere appieno il loro ruolo biologico e prognostico. 1. Valutare la presenza e la distribuzione qualitativa e quantitativa di MNPLs nei tessuti epatici (tumorale e non tumorale) di pazienti con MASLD-HCC. 2. Correlare i livelli di MNPLs con caratteristiche generali del tumore (dimensioni, infiltrazione, ecc.) e con gli esiti clinici (sopravvivenza globale, progressione, risposta terapeutica). 3. Identificare eventuali pattern specifici di contaminazione (MNPL-signature) associabili a differenti profili prognostici. 4. Esplorare, in vitro, i potenziali effetti pro-oncogenici delle MNPLs su linee cellulari epatocarcinomatose. Lo studio prevede il reclutamento prospettico di 70 pazienti affetti da MASLD-HCC con fibrosi avanzata, candidati a biopsia epatica per completare il work-up diagnostico di lesioni focali epatiche. Tale dimensione del campione è stata stimata confrontando due 20 proporzioni indipendenti, prevedendo una differenza del 30% nel rapporto di incidenza degli eventi (progressione del cancro) nei due gruppi di studio (analisi di sopravvivenza; livello di significatività: 0,05, errore di tipo II: 0,2; potenza: 0,8) (STATA14 per MacOS). Saranno raccolti campioni biologici in fase basale: - Biopsie epatiche (tumorali e non tumorali): analisi morfologica e localizzazione delle MNPLs mediante microscopia ultraramanica (b-SRS). - Campioni di sangue: valutazione di parametri biochimici, marker tumorali (es. alfa-fetoproteina), e della permeabilità intestinale (lipopolysaccharidebinding protein, LBP). - Campioni fecali: dosaggio di marker di permeabilità (zonulina e occludina) e analisi del contenuto di MNPLs tramite spettrometria (GCMS, LC-MSMS), associata a valutazioni -omiche. I pazienti verranno suddivisi in due gruppi sulla base dei marker di permeabilità intestinale: - Gruppo A: permeabilità normale - Gruppo B: permeabilità aumentata Parallelamente, verranno condotti esperimenti in vitro su linee cellulari HepG2 e HuH7 esposte a MNPLs per analizzare variazioni in termini di proliferazione, invasività, angiogenesi e trascrizione genica oncogenica. Prevediamo che: - I pazienti con aumentata permeabilità intestinale presentino una maggiore concentrazione di MNPLs nei tessuti epatici, con accumulo prevalente in aree tumorali. - Esista una correlazione positiva tra livelli di MNPLs e caratteristiche morfologiche più aggressive del tumore. - Pattern specifici di MNPLs (signature) siano associati a sopravvivenza globale e progressione libera da malattia differenti. - I risultati in vitro confermino il ruolo delle MNPLs come agenti pro-oncogenici, aprendo la strada all’identificazione di nuovi marcatori prognostici e bersagli terapeutici. - Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023 Apr 1;77(4):1335-1347. doi: 10.1097/HEP.0000000000000004. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36626630; PMCID: PMC10026948. - Benedé-Ubieto R, Cubero FJ, Nevzorova YA. Breaking the barriers: the role of gut homeostasis in Metabolic- Associated Steatotic Liver Disease (MASLD). Gut Microbes. 2024 Jan-Dec;16(1):2331460. doi: 10.1080/19490976.2024.2331460. Epub 2024 Mar 21. PMID: 38512763; PMCID: PMC10962615. - Bergheim I, Moreno-Navarrete JM. The relevance of intestinal barrier dysfunction, antimicrobial proteins and bacterial endotoxin in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Clin Invest. 2024 Jul;54(7):e14224. doi: 10.1111/eci.14224. Epub 2024 Apr 18. PMID: 38634717. - Zhang Y, Yuan J, Mao T. Impact of microplastics exposure on liver health: A comprehensive meta-analysis. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2025 Feb;288:110080. doi: 10.1016/j.cbpc.2024.110080. Epub 2024 Nov 22. PMID: 39579839. - Guraka A, Souch G, Duff R, Brown D, Moritz W, Kermanizadeh A. Microplastic-induced hepatic adverse effects evaluated in advanced quadruple cell human primary models following three weeks of repeated exposure. Chemosphere. 2024 Sep;364:143032. doi: 10.1016/j.chemosphere.2024.143032. Epub 2024 Aug 5. PMID: 39111678. - European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2025 Feb;82(2):315- 374. doi: 10.1016/j.jhep.2024.08.028. Epub 2024 Dec 17. PMID: 39690085.

Durata: 3 anni
Data inizio: 01/12/2025
Data fine: 30/11/2028
Funding:

Davide Nilo

Giuseppe Romano

Giuseppe Romano

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Progetto di Ricerca
Clinical Monitoring Protocol for Pompe Disease: real world setting

Tutor: Bonavita Simona
Co-tutor:Puoti Gianfranco

Scopo del Progetto: Studio clinico prospettico su pazienti affetti da Malattia di Pompe a esordio tardivo, una miopatia metabolica genetica caratterizzata da accumulo lisosomiale di glicogeno. Obiettivi del progetto Monitorare in modo sistematico i pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo (LOPD), seguiti presso il nostro Centro per le Malattie Rare dell’AOU “Luigi Vanvitelli”, in trattamento con terapie enzimatiche sostitutive di nuova generazione (avalglucosidasi alfa o cipaglucosidasi alfa + miglustat). Il protocollo è concepito per valutare la sicurezza clinica, l’efficacia, la progressione della malattia, la funzione respiratoria e gli esiti riferiti dai pazienti durante un follow-up di 36 mesi in un contesto reale. Particolare attenzione è rivolta all’identificazione del momento ottimale per un eventuale cambio terapeutico e alla garanzia della sicurezza e tollerabilità dei nuovi trattamenti. Stato dell’arte La malattia di Pompe è un raro disordine neuromuscolare autosomico recessivo causato da un deficit dell’enzima alfa-glucosidasi acida (GAA). Questo difetto enzimatico porta all’accumulo lisosomiale di glicogeno, in particolare nelle cellule muscolari, con conseguente degenerazione progressiva delle fibre muscolari. Nella forma a esordio tardivo (LOPD), la malattia si manifesta tipicamente con debolezza muscolare prossimale e un precoce coinvolgimento dei muscoli respiratori. Negli ultimi anni, la disponibilità di nuove terapie enzimatiche sostitutive (ERT) ha modificato in modo significativo l’approccio terapeutico. Oltre al trattamento standard con alglucosidasi alfa (Myozyme®), sono diventate disponibili nuove opzioni: avalglucosidasi alfa (Nexviadyme®) e cipaglucosidasi alfa in combinazione con miglustat (Pombiliti® + Opfolda®). Queste nuove terapie presentano profili farmacocinetici e di targeting tissutale differenti, rendendo fondamentale un monitoraggio clinico strutturato, non solo per seguire la progressione della malattia, ma anche per rilevare precocemente segni di risposta terapeutica o perdita di efficacia. Queste informazioni sono essenziali per orientare tempestivamente eventuali cambi di trattamento. Metodologia e relativa tempistica sui 3 anni del dottorato I pazienti con diagnosi di LOPD in trattamento con Nexviadyme® o Pombiliti® + Opfolda® saranno sottoposti a valutazioni cliniche complete ogni 6 mesi per un periodo di 36 mesi. Il protocollo di monitoraggio prevede le seguenti valutazioni: Funzione Motoria: - Scala MRC (Medical Research Council): Valutazione della forza muscolare nei principali gruppi muscolari, da 0 (nessuna contrazione) a 5 (forza normale) - MFM-32 (Motor Function Measure): Valuta la funzione assiale, degli arti e la stazione eretta/deambulazione - Test del cammino di sei minuti (6MWT): Misura la resistenza e l’affaticabilità. - Scala temporizzata GSGC: cronometraggio di quattro attività – manovra di Gowers, salita delle scale, cammino di 10 metri e alzarsi da una sedia Funzione Respiratoria: - Capacità vitale forzata (FVC): Misurata in posizione eretta e supina - MIP e MEP: Pressione inspiratoria ed espiratoria massimale - Esiti riferiti dal paziente e qualità di vita: a. R-PAct: Valuta le limitazioni percepite nelle attività fisiche b. PDSS: Identifica e valuta i sintomi più rilevanti. c. PDS: Questionario strutturato sulla gravità e l’impatto dei sintomi. Imaging: - RM muscolare ogni 2 anni: Valutata con scala di Mercuri Monitoraggio della sicurezza: Gli eventi avversi, le reazioni correlate all’infusione, i dati di laboratorio, eventuali sospensioni o modifiche della dose verranno registrati sistematicamente a ogni visita. Risultati attesi e possibili strategie di rischio Questo protocollo di monitoraggio garantisce una valutazione sistematica dello stato clinico e della sicurezza nei pazienti con LOPD trattati con le nuove ERT, supportando decisioni terapeutiche tempestive e ottimizzando la presa in carico del paziente.

Durata: 3 anni
Data inizio: 01/12/2025
Data fine: 30/11/2028
Funding:

Rita Santarsiere

Annamária Szabó

Annamária Szabó

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Progetto di Ricerca
DECIPHERING THE ROLE OF T-LYMPHOCYTES IN MYASTHENIA GRAVIS

Tutor: Bisecco Alvino
Co-tutor:De Micco Rosa

Scopo del Progetto: PROJECT OBJECTIVES This project aims to decipher how immune function is altered in myasthenia gravis (MG) through analyzing patient immune phenotypes, cytokine profiles and T cell in vitro functionality, focusing principally on the T regulatory cell subset. STATE OF THE ART Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease mediated by pathogenic autoantibodies targeting proteins of the neuromuscular junction; however, increasing evidence demonstrates that dysregulated T lymphocyte responses are central to disease initiation and maintenance. Among CD4⁺ T cell subsets, follicular helper T (Tfh) cells are expanded in MG and provide critical help to autoreactive B cells through IL-21 secretion and co-stimulatory interactions, thereby sustaining autoantibody production. Elevated Tfh frequencies correlate with disease severity and antibody titers, highlighting their pathogenic relevance. In contrast, regulatory T cells (Tregs), which normally suppress autoreactive immune responses and maintain peripheral tolerance, exhibit functional impairment in MG, with reduced suppressive capacity and altered expression of regulatory molecules such as FoxP3 and CTLA-4. Defects in thymic and peripheral Treg populations may allow autoreactive T and B cells to persist unchecked. Furthermore, an imbalance between Tfh cells and regulatory populations disrupts germinal center regulation and favors chronic autoimmunity. By providing pro-inflammatory signals, T-lymphocytes stimulate myeloid and stromal cells to increase BAFF/APRIL expression, a factor promoting the survival and activation of autoreactive B cells, responsible for pathogenic antibody production, while insufficient regulation by Tregs fails to restrain this amplification loop. Despite growing recognition of these mechanisms, comprehensive longitudinal and functional analyses of Tregs and Tfh cells in MG remain limited. Therefore, detailed investigation of these T cell subsets is essential to a better understanding of disease mechanisms and identify immunological biomarkers and therapeutic targets. METHODOLOGY AND RELATED TIMING WITH RESPECT TO THE 3 YEARS OF THE PHD Inclusion criteria: 1. Myasthenia gravis-affected patients 18–75 years; Diagnosis of myasthenia gravis (clinical + serological and/or electrophysiological confirmation) including AChR-positive, MuSK-positive and seronegative patients; Clinically stable disease ≥ 3 months; Ability to provide informed consent 2. Control subjects: Healthy subjects, 18–75 years, no autoimmune or inflammatory disease Exclusion criteria: Age: <18 or >75 years; Pregnancy or breastfeeding; Active infection or chronic infectious disease (HIV, HBV, HCV, TB); Other autoimmune diseases (e.g., SLE, RA, MS); Malignancy within 5 years (except non-melanoma skin cancer); Thymoma with active oncologic treatment; Recent biologic therapy (e.g., rituximab <6 months); Recent vaccination (<4 weeks); High-dose steroids (>20 mg/day prednisone or equivalent) or recent therapy change; Any condition interfering with immune phenotyping or safety Aim 1: Lymphocyte Immunophenotyping Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) will be analyzed by multiparametric and spectral flow cytometry to assess regulatory T cells (Tregs: CD4⁺CD25^high CD127^low FOXP3⁺), follicular T helper cells (CXCR5+, BCL6+, ICOS+), pro-inflammatory helper T-lymphocyte subsets (Th1- CD4+ T-bet+; Th17- CD4+ RORyT+) and cytotoxic T-lymphocytes (CD8+). The immunophenotyping will provide insight into the frequency of the various cell subsets and will allow the assessment of functionally relevant lineage-specific biomarkers. Since they display a key role in the pathogenesis of myasthenia gravis, besides the T cellular landscape, B cell subsets will also be analyzed to provide a description of their state of differentiation, activation and regulatory potential, along with markers reflecting the effects of the BAFF/APRIL system on B cell survival. Aim 2: Cytokine Profiling Using multiplex ELISA, serum and CSF cytokines will be quantified: pro-inflammatory (e.g., IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-17, IL-21), pleiotropic, anti-inflammatory (e.g., IL-10), and growth factors (VEGF, EGF). Aim 3: Functional T Cell Assays In vitro assays will evaluate CD4⁺CD25⁻ T cell proliferation, Treg mediated suppression (CD25⁺CD127^low vs. CD25⁻CD127^high), and CD8⁺ T cell IFN-γ production after stimulation. Year 1: Protocol development, ethics approval, technical optimization (flow cytometry panels, ELISA kits), and recruitment of first 30 participants. Initial PBMC isolation, serum/CSF collection, and pilot assays will begin. Year 2: Complete recruitment, continue sample processing, and perform immunophenotyping, cytokine profiling, combined BAFF/APRIL level quantification. Begin functional T cell experiments and interim data analysis. Year 3: Complete all laboratory assays, replicate key findings, finalize data analysis (including correlations with clinical scores), and prepare manuscripts and conference abstracts. EXPECTED RESULTS AND POSSIBLE RISK STRATEGIES This study will investigate immune alterations in patients diagnosed with myasthenia gravis, aged 18–75 (n=50). Aim 1 will map T lymphocyte phenotypes, potentially identifying diagnostic or therapeutic targets. Aim 2 will profile cytokines in blood and CSF to reveal immune-brain interaction pathways, alongside the assessment of serum metabolites of the BAFF/APRIL axis. Aim 3 will assess functional differences in T conventional cell (Tconv) proliferation, T regulatory cell (Treg) suppression, and CD8⁺ cytotoxic lymphocyte activation. Focusing on T regulatory cells and T follicular cells, this project addresses an important and underexplored intersection of neurology and immunology. It may uncover mechanisms by which these cells contribute to immune dysregulation and neuroinflammation, thus providing new prognostic/diagnostic markers or therapeutic tools. Risk strategies include staggered recruitment to mitigate enrollment delays, pilot assay validation to reduce technical errors, and sample storage to repeat analyses. Findings could support precision diagnostic and novel therapies for MG, advancing understanding of the immune-brain connection in a globally rising health crisis of autoimmune disorders. ESTIMATION OF PERIOD ABROAD 6-12 months DEGREE OF ORGANISATIONAL AND FINANCIAL FEASIBILITY I believe this project is highly feasible both organizationally and financially, following a clear structure, using established, cost-effective techniques such as flow cytometry, ELISA, and in vitro assays. The sample size (n=100) is appropriate and manageable in a clinical setting, with well-defined inclusion criteria, within the timeframe of 3 years. The study leverages existing infrastructure and interdisciplinary collaboration across neurology, and immunology. Focused on a significant health challenge in neuroimmunology—myasthenia gravis—the project offers strong translational potential. Its realistic scope, methodological clarity, and alignment with current public health priorities make it a strong candidate for competitive funding and successful implementation. INVOLVEMENT OF ITALIAN AND/OR INTERNATIONAL RESEARCH STRUCTURES AND/OR RESEARCHERS WITH RELEVANT MOTIVATIONS Istituto degli Endotipi in Oncologia, Metabolismo e Immunologia (IEOMI), Consiglio Nazionale delle Ricerche, Napoli, Italia BIBLIOGRAPHY - Kohler S, Keil TOP, Hoffmann S, Swierzy M, Ismail M, Rückert JC, Alexander T, Meisel A. CD4+ FoxP3+ T regulatory cell subsets in myasthenia gravis patients. Clin Immunol. 2017 Jun;179:40-46 - Uzawa A, Kuwabara S, Suzuki S, Imai T, Murai H, Ozawa Y, Yasuda M, Nagane Y, Utsugisawa K. Roles of cytokines and T cells in the pathogenesis of myasthenia gravis. Clin Exp Immunol. 2021 Mar;203(3):366-374. doi: 10.1111/cei.13546. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33184844; PMCID: PMC7874834. - Thiruppathi M, Rowin J, Li Jiang Q, Sheng JR, Prabhakar BS, Meriggioli MN. Functional defect in regulatory T cells in myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci. 2012 Dec;1274(1):68-76. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06840.x. PMID: 23252899; PMCID: PMC3531815. - Wu N, Tüzün E, Cheng Y, Yan L, Wu Y, Rao J, Huang H, Li S, Shi L, Wu X. Central Role of T Follicular Helper Cells in Myasthenia Gravis. Noro Psikiyatr Ars. 2021 Jan 16;58(1):68-72. doi: 10.29399/npa.27193. PMID: 33795956; PMCID: PMC7980705. - Hernández Ruiz JJ, Romero Malacara AMC, López Mota LA, Pérez Guzmán MJ. Therapeutic development towards T follicular helper cells as a molecular target in myasthenia gravis disease. J Neuroimmunol. 2025 Feb 15;399:578503. doi: 10.1016/j.jneuroim.2024.578503. Epub 2024 Dec 5. PMID: 39657358. - Arslan D, Ergul-Ulger Z, Goksen S, Esendagli G, Erdem-Ozdamar S, Tan E, Bekircan-Kurt CE. Effect of Follicular T Helper and T Helper 17 Cells-Related Molecules on Disease Severity in Patients with Myasthenia Gravis. Eur Neurol. 2024;87(5-6):223-229. doi: 10.1159/000540794. Epub 2024 Aug 21. PMID: 39168115. - Yi JS, Guptill JT, Stathopoulos P, Nowak RJ, O'Connor KC. B cells in the pathophysiology of myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2018 Feb;57(2):172-184. doi: 10.1002/mus.25973. Epub 2017 Sep 30. PMID: 28940642; PMCID: PMC5767142. - Yang Y, Zhang M, Ye Y, Ma S, Fan L, Li Z. High frequencies of circulating Tfh-Th17 cells in myasthenia gravis patients. Neurol Sci. 2017 Sep;38(9):1599-1608. doi: 10.1007/s10072-017-3009-3. Epub 2017 Jun 3. PMID: 28578482.

Durata: 3 anni
Data inizio: 01/12/2025
Data fine: 30/11/2028
Funding: Borsa di Ateneo\Ministeriale riservata

Claudia Toni

Claudia Toni

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Progetto di Ricerca
A Randomized Controlled Trial on the Implementation of the WHO Thinking Healthy Programme for Perinatal Depression in Migrant Women

Tutor: Fiorillo Andrea
Co-tutor:Sampogna Gaia

Scopo del Progetto: Il mio progetto di ricerca riguarda l’implementazione e la valutazione del WHO Thinking Healthy Programme (THP)nelle donne migranti con depressione perinatale in Campania.Si tratta di uno studio randomizzato controllato che confronterà il THP con il trattamento usuale (TAU). L’obiettivo principale è verificare se il programma riduce i sintomi depressivi nel periodo che va dalla gravidanza fino a un anno dopo il parto. Il progetto prende di mira una popolazione particolarmente vulnerabile, esposta a stress migratorio, svantaggio sociale, barriere linguistiche e difficoltà di accesso alle cure. Il THP è un intervento psicologico breve, strutturato e basato su principi cognitivo-comportamentali, sviluppato dall’OMS. Un punto centrale dello studio è il task shifting, cioè l’erogazione dell’intervento da parte di operatori non specialisti adeguatamente formati e supervisionati. Oltre alla depressione, verranno valutati anche ansia, funzionamento globale e relazione madre-bambino. Lo studio analizzerà anche fattibilità e accettabilità del programma nei servizi territoriali reali. L’obiettivo finale è produrre evidenze utili per un modello di cura scalabile, sostenibile e culturalmente sensibile. In sostanza, il progetto vuole capire se il THP può diventare un intervento concreto per ridurre il gap di cura nella salute mentale perinatale delle donne migranti in Italia.

Durata: 3 anni
Data inizio: 01/12/2025
Data fine: 30/11/2028
Funding:

Paolo Vaia

Paolo Vaia

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Progetto di Ricerca
Elaborazione e validazione del modello multivariabile “Integrating GasD-RIPK3 and RPR in Acute Decompensation” (“InGRADE” model) nella predizione dell’insorgenza a breve termine di episodi di scompenso epatico acuto richiedenti ospedalizzazioni in pazienti con cirrosi epatica scompensata

Tutor: Federico Alessandro
Co-tutor:Dallio Marcello

Scopo del Progetto: Nella storia clinica della cirrosi epatica, la transizione verso lo scompenso può avvenire attraverso due modalità: scompenso non acuto (NAD) [ascite di grado 1-2 e/o encefalopatia epatica (HE) di grado 1-2, gestibile in regime ambulatoriale] e acuto (AD) [sanguinamento da varici, HE di grado 3/4 e ascite di grado 3] con prognosi più severa. Sebbene NAD rappresenti quasi la metà dei primi episodi di scompenso, una percentuale rilevante (~ 30%) dei pazienti con scompenso da NAD può sviluppare ulteriori eventi da AD a breve termine (entro 6 mesi), necessitando di ricovero ospedaliero, con ripercussioni drammatiche sui tassi di sopravvivenza. Pertanto, l'identificazione, tra i pazienti con NAD, degli individui “ad alto rischio” di presentare complicanze a breve termine AD-correlate rappresenterebbe un supporto cruciale nella gestione clinica di routine. L'ipertensione portale clinicamente significativa (CSPH), insieme all'infiammazione sistemica (SI), allo stress ossidativo (SO) e alla morte cellulare programmata (PCD), rappresenta il principale fattore di scompenso. Sebbene la misurazione del gradiente pressorio venoso epatico (HVPG) costituisca il più forte predittore di scompenso, questa valutazione rimane invasiva e costosa. Pertanto, lo sviluppo di biomarcatori ematici alternativi in grado di predire la tempistica e il pattern di scompenso costituisce una sfida di ricerca aperta. Recenti evidenze hanno proposto diverse variabili, tra cui l'aumento dei valori del rapporto tra ampiezza di distribuzione dei globuli rossi (RDW) e piastrine (PLT) (RPR) (un indice che riflette SI-CSPH-SO), nonché livelli più elevati di gasdermina D (GasD) e recettore-interagente serina/treonina chinasi 3 (RIPK3) (marcatori di PCD, rispettivamente di necroptosi e piroptosi), come predittori ematici di AD. Tuttavia, il potenziale ruolo di un modello multivariabile che integri tutte queste variabili nella previsione dell'AD a breve termine resta inesplorato, così come la valutazione della sua performance predittiva comparata con HVPG. Obiettivo principale • Valutare (coorte di training) e convalidare (coorte esterna) la performance del modello "Integrating GasD-RIPK3 and RPR in predicting Acute Decompensation" ("InGRADE") nel predire l'insorgenza a 6 mesi di episodi di scompenso acuto (AD) in pazienti affetti da cirrosi epatica scompensati per eventi “non acuti” (NAD), comparandola con l’accuratezza predittiva della misurazione del gradiente pressorio venoso epatico (HVPG) – Obiettivi secondari • Valutare e confrontare la performance di stratificando i pazienti con scompenso NAD in: a) Pazienti con cirrosi a eziologia dismetabolica e esotossica (MASLD/MetALD) b) Pazienti con cirrosi a eziologia virale Nei primi due anni, verrà completato il reclutamento di pazienti con cirrosi epatica scompensata per NAD. I pazienti verranno, consecutivamente e separatamente, arruolati presso l’U.O.C. di Epatogastroenterologia “L. Vanvitelli” e il KBC “Epatologia dei Trapianti” di Zagabria. Al baseline, per tutti i soggetti verranno raccolti i dati antropometrici, biochimici e clinici (inclusa la determinazione di RPR) e verrà condotto studio emodinamico con HVPG (valutazione risposta acuta e cronica, presso il centro KBC “Epatologia dei Trapianti”). Verrà, altresì, eseguito il dosaggio dei biomarcatori mediante kit ELISA dedicati GasD [BT Lab, #E6838Hu] and RIPK3 [Fine Test, #EH15230]. La dimensione stimata del campione, determinata mediante analisi di regressione logistica (OR: 1,5; q0: 0,60; q1: 0,40; alfa: 0,05; potenza: 0,8) è di 100 pazienti (coorte di validazione). I pazienti verranno seguiti per un periodo di 6 mesi e gli eventi configuranti AD richiedenti ospedalizzazioni verranno registrati in electronic clinical record (eCRF). Nel terzo anno, verrà completato il follow-up per tutti i soggetti reclutati e saranno completate le analisi statistiche: l'analisi della curva ROC (Receiving Operator Curve) con determinazione dell'indice di Youden sarà adottata per valutare l'accuratezza dei biomarcatori nel predire AD a breve termine, con la determinazione dei migliori cut-off relativi, che saranno utilizzati per configurare il sistema di punteggio specifico del modello InGRADE. L'analisi verrà ripetuta nella coorte di convalida (n. 100 pazienti). – Evidenziare una superiorità statisticamente significativa, rispetto a ciascun singolo biomarcatore/indice (RPR, GasD e RIPK3), del modello InGRADE, nel predire l'insorgenza di eventi di AD a 6 mesi di distanza in soggetti cirrotici con NAD (coorte di training) e confermare questi risultati nella coorte di validazione esterna con dimostrazione della relativa non inferiorità del neo-modello rispetto alla misurazione di HVPG nella predizione dello stesso outcome. – Considerando il noto impatto dell'alcol e della disfunzione metabolica su OS, SI, CSPH e PCD, rivelare una differenza significativa nella performance di InGRADE in soggetti cirrotici NAD dismetabolici rispetto ai pazienti cirrotici NAD virali. La difficoltà nel misurare il dato emodinamico (HVPG) verrà superata illustrando ai pazienti dettagliatamente il bilancio rischi/benefici derivanti dalla procedura

Durata: 3 anni
Data inizio: 01/12/2025
Data fine: 30/11/2028
Funding:

Dottorandi

Stefania Boccia

Stefania Boccia

Riccardo Maria Borgo

Riccardo Maria Borgo

Yu-Hsin Chang

Yu-Hsin Chang

Carlos Alberto Culebro Gamboa

Carlos Alberto Culebro Gamboa

Oriana De Marco

Oriana De Marco

Fiammetta Di Nardo

Fiammetta Di Nardo

Giulia Festa

Giulia Festa

Martina Gnazzo

Martina Gnazzo

Ayesha Khan

Ayesha Khan

Alessia Maffucci

Alessia Maffucci

Marco Manzo

Marco Manzo

Maria Mauro

Maria Mauro

Carmine Napolitano

Carmine Napolitano

Davide Nilo

Davide Nilo

Giuseppe Romano

Giuseppe Romano

Rita Santarsiere

Rita Santarsiere

Annamária Szabó

Annamária Szabó

Claudia Toni

Claudia Toni

Paolo Vaia

Paolo Vaia